ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΗ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Στο παρακάτω link όλες οι νέες εξελίξεις για τη γονιδιακή θεραπεία…
http://www.sciencedaily.com/releases/2012/03/120327215700.htm
Μείζον Β – Θαλασσαιμία
Η βασική θεραπευτική αντιμετώπιση της μείζονος Θαλασσαιμίας περιλαμβάνει τις μεταγγίσεις, την αποσιδήρωση, τηνσπληνεκτομή καθώς και την πρόληψη και αντιμετώπιση των επιπλοκών της νόσου (καρδιολογικές, ενδοκρινολογικές, λοιμώξεις κ.α.).
Μεταγγίσεις αίματος
Αυτές πρέπει να γίνονται συστηματικά κάθε 2-4 εβδομάδες ώστε να διατηρείται η αιμοσφαιρίνη του θαλασσαιμικού σε επίπεδα 10 – 14 gr/dl. Αυτό είναι απαραίτητο ώστε οι θαλασσαιμικοί να έχουν φυσιολογική ανάπτυξη και ελάχιστες ή και καθόλου οστικές αλλοιώσεις. Παράλληλα με τη συστηματική μετάγγιση επιβραδύνεται η διόγκωση του σπλήνα και αποφεύγονται οι καρδιολογικές και ενδοκρινολογικές επιπλοκές, ενώ περιορίζεται στο ελάχιστο η εμφάνιση σοβαρών λοιμώξεων. Για τη μετάγγιση δεν χρησιμοποιείται πλήρες αίμα αλλά συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια ενώ για κάθε ενήλικα θαλασσαιμικό (άνω των 15 ετών) απαιτούνται τουλάχιστον 25-30 μονάδες αίματος το χρόνο. Προτιμότερο βέβαια είναι η εξατομίκευση του όγκου αίματος σε gr ή ml που απαιτείται για κάθε θαλασσαιμικό και η πλήρης καταγραφή του και όχι η αναφορά σε μονάδες αίματος.
Αποσιδήρωση
Στη Θαλασσαιμία (Μεσογειακή Αναιμία) η αιμοσιδήρωση (δηλαδή η συσσώρευση σιδήρου) οφείλεται κυρίως στις μεταγγίσεις αίματος. Η ενδιάμεση μεσογειακή αναιμία έχει αυξημένη απορρόφηση σιδήρου και από το πεπτικό σύστημα. Ο σίδηρος οδηγεί σταδιακά στην καταστροφή των κυττάρων, με αποτέλεσμα την λειτουργική ανεπάρκεια ζωτικών οργάνων. Η εναπόθεση σιδήρου γίνεται σε όλα τα όργανα αλλά όχι ομοιόμορφα. Συνήθως πρώτο όργανο εναπόθεσης είναι το ήπαρ. Η αιμοσιδήρωση στο ήπαρ οδηγεί σε ίνωση και αυτό μελλοντικά σε κίρρωση. Η εναπόθεση του σιδήρου στην καρδιά προκαλεί σοβαρές βλάβες και μέχρι πρόσφατα ήταν η πρώτη αιτία θανάτου. Στους ενδοκρινείς αδένες η συσσώρευση σιδήρου προκαλεί πολλές και διαφορετικές διαταραχές, όπως διαταραχές στη σεξουαλική ωρίμανση, πρωτοπαθή υποθυρεοειδισμό, διαταραχές μεταβολισμού της γλυκόζης κ.α. Μοναδική θεραπεία αυτής της κατάστασης που ονομάζεται αιμοσιδήρωση είναι η αποσιδήρωση η οποία άρχισε να εφαρμόζεται συστηματικά στα μέσα της δεκαετίας του ’70.
Τα άτομα που δεν κάνουν θεραπεία αποσιδήρωσης θα παρουσιάσουν βλάβες σε όλα τα όργανα και τα πρώτα συμπτώματα (κυρίως από την καρδιά) θα αρχίσουν ακόμη και από την πρώτη δεκαετία της ζωής.
Κάθε μονάδα αίματος περιέχει περίπου 200mg σιδήρου δηλαδή περίπου 1,16mg σιδήρου ανά 1ml συμπυκνωμένων ερυθρών. Γνωρίζοντας αυτό, είναι εύκολο να υπολογίσουμε με ακρίβεια το σίδηρο που παίρνει κάποιος μέσω των μεταγγίσεων. Για να εκτιμήσουμε το φορτίο σιδήρου χρησιμοποιούμε τη φερριτίνη του ορού και την μαγνητική τομογραφία ήπατος και μυοκαρδίου (άλλες εξετάσεις εκτίμησης είναι η μέτρηση αποβολής σιδήρου στα ούρα, η βιοψία ήπατος και η μέθοδος SQUID).
Συνήθως την αποσιδήρωση την ξεκινούμε όταν η φερριτίνη είναι πάνω από 1000 ή μετά τις πρώτες 10 μεταγγίσεις. Χρειάζεται εξατομίκευση της αγωγής και αναπροσαρμογή της δοσολογίας όποτε χρειαστεί καθώς και παρακολούθηση για την τοξικότητα των φαρμάκων.
Φάρμακα αποσιδήρωσης
Δεσφεριοξαμίνη (Desferal)
Η δεσφεριοξαμίνη ήταν η πρώτη φαρμακευτική ουσία που χρησιμοποιήθηκε για την αποσιδήρωση. Η δοσολογία για τους ενήλικες είναι 40-60mg/kg/24ωρο συνήθως για 5-7 ημέρες την εβδομάδα. Η έγχυση του φαρμάκου γίνεται υποδόρια συνήθως για 8-12 ώρες με χρήση ειδικής αντλίας. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε όλη τη διάρκεια του 24ώρου καθώς και ενδοφλέβια σε υψηλότερες δόσεις. Δυστυχώς η δράση του φαρμάκου περιορίζεται κατά τη διάρκεια έγχυσης. Το φάρμακο αποβάλλεται από τα ούρα αλλά και από τα κόπρανα.
Η λήψη βιταμίνης C βοηθά στην αποβολή του σιδήρου κατά τη διάρκεια χρήσης της δεσφεριοξαμίνης .
Επιπλοκές που έχουν αναφερθεί από το φάρμακο, κυρίως σε υψηλές δόσεις είναι διαταραχές της ακοής και οφθαλμολογικά προβλήματα. Επίσης μπορεί να προκαλέσει αναστολή της ανάπτυξης. Σε περίπτωση λοίμωξης από Yersinia πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία. Σπάνια μπορεί να έχουμε μυϊκούς πόνους ή αναφυλακτικές αντιδράσεις.
Δεφεριπρόνη (Ferriprox)
Η δεφεριπρόνη είναι από του στόματος χηλικός παράγοντας αποβολής σιδήρου και κυκλοφορεί σε μορφή δισκίων ή και διαλύματος. Η δοσολογία είναι 75-100mg/kg το 24ωρο διαιρεμένο σε τρείς δόσεις. Απεκκρίνεται κυρίως από τα ούρα. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με το Desferal. Έχει την ικανότητα να αποβάλει το σίδηρο κυρίως από την καρδιά ενώ σε συνδυασμό με το Desferal δρα συνεργικά και αποβάλλει το σίδηρο και από τα άλλα όργανα.
Οι παρενέργειες είναι γαστρεντερικές διαταραχές, αύξηση των τρανσαμινασών, αύξηση της όρεξης και του σωματικού βάρους, αρθραλγίες και σπάνια ουδετεροπενία ή ακοκκιοκυτταραιμία. Η ουδετεροπενία (πτώση ουδετερόφιλων πολυμορφοπύρηνων 500-1500/mm3) συνήθως υποχωρεί με την προσωρινή διακοπή του φαρμάκου, σε επανειλημμένα όμως επεισόδια θα πρέπει να γίνει οριστική διακοπή. Απαιτείται στενή παρακολούθηση με γενική αίματος κάθε μία με δυο εβδομάδες. Σε περίπτωση ακοκκιοκυτταραιμίας (αριθμός πολυμορφοπύρηνων ουδετερόφιλων κάτω από 500) αντενδείκνυται η επαναχορήγηση του φαρμάκου.
Δεφερασιρόξη (Exjade)
Η δεφερασιρόξη (Exjade) αναπτύχθηκε από την εταιρεία NOVARTIS ως μια από του στόματος θεραπεία αποσιδήρωσης χορηγούμενη άπαξ ημερησίως για την αντιμετώπιση της υπερσιδήρωσης από μεταγγίσεις. Το φάρμακο έχει εγκριθεί ως μονοθεραπεία πρώτης γραμμής στη μείζονα θαλασσαιμία σε περισσότερες από 70 χώρες παγκοσμίως, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών Αμερικής (2005) και της Ευρωπαϊκής Ένωσης (2006). Το δισκίο διαλύεται σε νερό (ή χυμό μήλου) χρησιμοποιώντας έναν μη μεταλλικό αναδευτήρα και πίνεται ως ρόφημα μία φορά την ημέρα, κατά προτίμηση πριν από γεύμα. O σίδηρος που δεσμεύεται απεκκρίνεται σχεδόν εξ ολοκλήρου στα κόπρανα.
Λόγω του σχετικά μεγάλου χρόνου ημιζωής μπορεί να χορηγείται σε μία ημερήσια δόση, η οποία συνήθως κυμαίνεται μεταξύ 20-40 mg/kg βάρους σώματος. Η ευκολότερη χορήγηση προσφέρει μεγάλο πλεονέκτημα στη βελτίωση της συμμόρφωσης των ασθενών. Η αποτελεσματικότητα της DFX εξαρτάται από τη δόση. Υπάρχουν πολλές μελέτες που δείχνουν την αποτελεσματικότητα της DFX στη μείωση της φερριτίνης και του ηπατικού σιδήρου. Πρόσφατες προοπτικές μελέτες έχουν δείξει ότι η DFX είναι αποτελεσματική και στην απομάκρυνση σιδήρου από την καρδιά (βελτίωση του T2* καρδιάς). Με την DFX δεν αυξήθηκε η σιδήρωση της καρδιάς σε ασθενείς που είχαν αρχικά φυσιολογικά επίπεδα σιδήρου.
Συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές (κατά κανόνα ήπιες και παροδικές όπως κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετος, διάρροια ή δυσκοιλιότητα με μέση διάρκεια κάτω από οκτώ ημέρες), εξανθήματα και διαταραχές των ηπατικών ενζύμων. Για τα συμπτώματα αυτά απαιτείται σπάνια προσαρμογή ή διακοπή της δόσης.
Η σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της DFX είναι η μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης, η λευκωματουρία και η αύξηση της κρεατινίνης ορού πάνω από 33% της αρχικής τιμής ή πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια για την ηλικία του ασθενούς σε δύο διαδοχικές μετρήσεις. Αντιμετωπίζεται με προσαρμογή της δόσης ή και διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου.
Η χορήγηση της δεφερασιρόξης αντενδείκνυται σε περίπτωση νεφρικής ανεπάρκειας ή σημαντικής νεφρικής δυσλειτουργίας και δεν χορηγείται κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης. Συστηματική παρακολούθηση είναι απαραίτητη.
Πηγές:
http://www.eae.gr/new2/periodiko/%CE%A4%CE%9F%CE%9C%CE%9F%CE%A3%202_%CE%A4%CE%95%CE%A5%CE%A7%CE%9F%CE%A3%203.pdf
http://www.thalassaemia.org.cy/pdf/Guidelines_in_Greek_2010.pdf
Σπληνεκτομή
Πολλές φορές μπορεί να χρειασθεί οι ασθενείς να υποβληθούν σε αφαίρεση του σπλήνα (σπληνεκτομή) λόγω υπερσπληνισμού. Ο υπερσπληνισμός οφείλεται κυρίως στην υπερλειτουργία του σπλήνα λόγω της καταστροφής μεγάλου αριθμού “ελαττωματικών” ερυθρών αιμοσφαιρίων, ενώ σε αρκετές περιπτώσεις – κυρίως τα παλαιότερα χρόνια – οφείλονταν σε πλημμελείς μεταγγίσεις. Βασική ένδειξη σπληνεκτομής είναι η αύξηση των ετήσιων αναγκών σε αίμα του θαλασσαιμικού. Η μέση ετήσια κατανάλωση αίματος υπολογίζεται σε ml συμπυκνωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων ανά kg βάρους σώματος με βάση την εξίσωση:
ολικός όγκος σε ml μεταγγισθέντων συμπυκνωμένων ερυθρών ετησίως / βάρος σώματος σε kg (μέσο βάρος έτους)
Από αυτό προκύπτει η αναγκαιότητα τακτικής παρακολούθησης των θαλασσαιμικών με καταγραφή του σωματικού βάρους αλλά και ακριβής γνώση του συνολικού όγκου αίματος που λαμβάνει ο θαλασσαιμικός ανά έτος. Επίσης, η τακτική και συστηματική παρακολούθηση του μεγέθους του σπλήνα με φυσική εξέταση αλλά και υπερηχογραφικά, επιβάλλεται. Μετά τη σπληνεκτομή είναι δυνατό να παρουσιαστεί θρομβοκυττάρωση (αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων) όπου για την αντιμετώπισή της μπορούν να χρησιμοποιηθούν μικρές δόσεις ασπιρίνης. Προεγχειρητικά, συνιστάται εμβολιασμός έναντι του στρεπτόκοκκου της πνευμονίας (πνευμονιόκοκκος), του αιμόφιλου της ινφλουέντσας και του μηνιγγιτιδόκοκκου καθώς και χημειοπροφύλαξη μετεγχειρητικά.
Ενδιάμεση Θαλασσαιμία
Η ηπιότερη κλινική εικόνα ενός θαλασσαιμικού με ενδιάμεση Β – Θαλασσαιμία ακολουθείται και από ήπια θεραπευτική αγωγή. Τα άτομα με ενδιάμεση Θαλασσαιμία μπορεί να μεταγγίζονται σε αραιά χρονικά διαστήματα ή και καθόλου. Η θεραπευτική αγωγή με μεταγγίσεις καθώς και το πότε αυτές θα αρχίσουν, εξατομικεύεται. Σκοπός είναι πάντοτε η όσο το δυνατόν φυσιολογική ζωή και ανάπτυξη. Εφόσον ο θαλασσαιμικός μεταγγίζεται ακολουθεί και πρόγραμμα αποσιδήρωσης ενώ αν αυτό κριθεί απαραίτητο υποβάλλεται και σε σπληνεκτομή.